O modelowaniu życia

Modelarz powinien mieć doktorat z elektrotechniki, aeronautyki i astronautyki, inżynierii chemicznej lub mechaniki, zainteresowania biologiczne, znajomość teorii sterowania, znajomość języków programów komputerowych i umiejętność wyrażania w języku matematycznym problemów nieuporządkowanej rzeczywistości codziennego świata.

Wśród nauk przyrodniczych tradycyjnie wyróżnia się nauki ścisłe, głównie fizykę i chemię, w których możliwe jest wykonywanie dokładnych pomiarów i wykorzystanie języka matematycznego do analizy badanych zjawisk, i nauki „opisowe”, gdzie oba te elementy są raczej wyjątkiem niż regułą. Podział ten wydaje się być coraz mniej zasadny, chociaż niewątpliwie trudno jeszcze mówić o „matematyzacji” biologii czy medycyny. O ile matematycy, fizycy i inżynierowie wykazują coraz większe zainteresowanie rozszerzeniem pola zastosowań znanych im „ścisłych” metod badawczych, to wśród biologów i lekarzy przeważa raczej przekonanie o małej skuteczności metod matematycznych w rozwiązywaniu interesujących ich problemów. Pojawia się tu pokusa, aby ten brak zainteresowania modelowaniem matematycznym wśród badaczy o wykształceniu biologicznym zrzucić na karb ich niedostatecznego przygotowania do stosowania takich metod. Trzeba jednak przyznać, że wiele modeli matematycznych było formułowanych zbyt ogólnikowo, a próby ich wdrażania nie dawały przekonujących wyników. Ta sytuacja ulega jednak ostatnio zmianie, a prace zespołów interdyscyplinarnych coraz częściej pokazują, że modele matematyczne mogą wnieść ważny wkład zarówno w badania naukowe, jak i zastosowania praktyczne nauk o życiu i jego zaburzeniach.

Wirtualna medycyna

Już za rok lub dwa będziemy znali pełną sekwencję nukleotydów w ludzkim materiale genetycznym, rozszyfrowywaną w ramach wielkiego programu badawczego Genom. Przyspieszy to znacznie rozszyfrowanie struktury genetycznej człowieka. I co potem? Już sama struktura genotypu jest niezwykle skomplikowana, a znaczna liczba genów steruje aktywnością innych genów. Tworzone na podstawie informacji genetycznej białka wchodzą w niezwykle skomplikowane reakcje, których wynik wpływa na zachowanie się struktur komórkowych i całych komórek. Z kolei funkcje narządów zależą od stanu i funkcjonowania składających się na nie komórek. Przebieg procesów na każdym poziomie strukturalnym zależy na ogół od relacji ilościowych pomiędzy obiektami, których ten proces dotyczy. Jak opisać ten wielopoziomowy układ skomplikowanych oddziaływań, i to tak, żeby można było przewidywać skutki interwencji medycznych w strukturę i stan tego układu? Jak przewidzieć skutki zmian genetycznych w komórkach wątroby dla organizmu pacjenta? Jakie mogą być skutki uboczne terapii?

W 1997 roku w Petersburgu międzynarodowa grupa badaczy sformułowała bardzo ambitny projekt badawczy: opracowanie i implementacja modeli matematycznych sprzężonych z bazami wiedzy, które pozwolą na pełny, zintegrowany opis procesów fizjologicznych od poziomu genów do poziomu całego organizmu. Nazwano go Fizjom, przez analogię do projektu Genom, i pośredniego między nimi projektu Morfem. Projekt Morfem polega na opisie struktur biologicznych od poziomu cząsteczkowego, przez tkanki i organy, do całego organizmu. Opracowanie systemu modeli i programów komputerowych, które mogłyby współpracować ze sobą i przenosić wyniki uzyskane na niższych poziomach strukturalnych do programów analizujących procesy na wyższych poziomach i odwrotnie, a jednocześnie komunikować się z bazami wiedzy w celu odszukania tam niezbędnych informacji, już tylko z informatycznego punktu widzenia stanowi niezwykle ambitne zadanie, czy, jak na razie, raczej wizję niż konkretne zadanie. Jeśli chodzi o modele matematyczne i bazy wiedzy, to po prostu dla większości problemów szczegółowych ich jeszcze nie ma. Waga projektu Fizjom polega obecnie głównie na tym, że stanowi on wyraz dążenia do sformułowania pewnych ogólnych założeń i wytycznych, które umożliwiłyby jednolity system informatyczny i łączenie poszczególnych programów w nowe całości, tak aby można było utworzyć całkiem nowy program zdolny do odpowiedzi na pytania, których nawet nie spodziewano się przy układaniu programów cząstkowych. Jednocześnie projekt podkreśla konieczność opracowania zintegrowanych programów poszczególnych procesów fizjologicznych. Powstały np. grupy robocze poświęcone modelowaniu funkcji poszczególnych organów. Najbardziej zaawansowany wydaje się cząstkowy, pilotowy projekt Kardiom – model pracy serca uwzględniający wpływ niektórych procesów biochemicznych w komórkach mięśnia sercowego na rozchodzenie się sygnału elektrycznego w mięśniu i przebieg skurczu mięśnia sercowego. Co do reszty, ktoś podsumował – projekt na następne tysiąclecie.

Programy i bazy wiedzy opracowane w ramach projektu Fizjom mają być w zasadzie bezpłatnie dostępne w Internecie dla celów naukowych i szkoleniowych. Ale Ameryka nie byłaby Ameryką, gdyby na modelowaniu matematycznym procesów fizjologicznych i patofizjologicznych nie zaczęto zarabiać pieniędzy. Jak grzyby po deszczu powstają w Stanach Zjednoczonych firmy, które oferują odpłatne przeprowadzenie symulacji komputerowych działania takich lub innych narządów albo przebiegu takiej lub innej choroby i jej leczenia. I mają klientów! Są nimi przede wszystkim wielkie firmy farmaceutyczne, inwestujące olbrzymie sumy w badania nad nowymi lekami. Możliwość przewidzenia skutków ingerencji genetycznych i farmaceutycznych w przebieg choroby, włącznie z ewentualnymi skutkami ubocznymi, oznacza uniknięcie ślepych uliczek (i strat finansowych) oraz ukierunkowanie prac i testów na istotne problemy bez początkowego błądzenia na oślep. Boom zaczął się w 1996 roku, kiedy to firma „modelarska” o nazwie Physiome (nomen omen) Sciences przeprowadziła, na zlecenie szwajcarskiej firmy farmaceutycznej Roche, symulacje działania nowego leku nasercowego, co do którego amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) zgłosił zastrzeżenia na podstawie wyników badań klinicznych. Obawiano się, że lek ten może wywołać arytmię serca. Symulacje komputerowe wykazały, że obserwowane objawy są charakterystyczne również dla stosowanych już leków, a zagrożenie arytmią nie występuje. Wobec braku możliwości przeprowadzenia badań sprawdzających, FDA uznał taki „dowód matematyczny” i dopuścił zakwestionowany lek do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Okazało się, że Physiome Sciences dysponuje prawdziwym „wirtualnym sercem” – trójwymiarowym modelem serca, który dokładnie odzwierciedla układ komórek w mięśniu sercowym i, za pomocą modelu aktywności pojedynczej komórki, „składa” aktywność całego serca.

Biomatematyka

Inna z firm „modelarskich”, Entelos, ogłosiła niedawno gotowość produkcyjną dwóch z opracowywanych przez nią modeli matematycznych chorób, astmy i otyłości, a w przygotowaniu jest model HIV/AIDS. Hasłem tej firmy jest „wizualizacja choroby poprzez dynamikę fizjologii człowieka”, co brzmi bardziej komercyjnie niż naukowo. Warto jednak przyjrzeć się, jakich kwalifikacji wymaga ona od kandydatów na stanowisko „modelarza” (piszę ten wyraz w cudzysłowie, ale na amerykańskim rynku pracy termin modeler na określenie człowieka zajmującego się zastosowaniami modelowania matematycznego jest już w codziennym użyciu). Otóż modelarz powinien mieć: doktorat z elektrotechniki, aeronautyki i astronautyki, inżynierii chemicznej lub mechaniki, zainteresowania biologiczne, znajomość teorii sterowania, znajomość języków programów komputerowych i, last but not least, umiejętność wyrażania w abstrakcyjnym języku matematycznym problemów nieuporządkowanej rzeczywistości codziennego świata. Ta ostatnia umiejętność jest chyba główną przyczyną tego, że firma poszukuje inżynierów a nie matematyków. To inżynierowie, fizycy, chemicy itp. są przygotowywani w czasie studiów – a niektórzy zajmują się tym z upodobaniem w późniejszej działalności zawodowej – do wtłaczania „nieuporządkowanej rzeczywistości” w formuły matematyczne. Matematyka z powołaniem takie problemy nie interesują (są oczywiście wyjątki!). Dopiero sformułowane w języku matematycznym problemy tego świata generują dalsze pytania, skierowane już do matematyka. Podobnie jak początkowo proste operacje liczenia i pomiary długości, pól i objętości, a potem powstała w XVII stuleciu nowożytna fizyka, tak obecnie meteorologia, biologia, medycyna i inne, do niedawna czysto eksperymentalne dziedziny wiedzy, prowadzą do problemów, które wymagają tworzenia i analizy struktur matematycznych dotychczas nieznanych lub nieprzebadanych, bo były zbyt trudne lub uznane za nieinteresujące. Powstała nowa dziedzina nazwana biomatematyką.

Prawdziwa radość matematyka to dostrzec, że problem ma szeroki zasięg, dotyczy nie tylko jednego modelu, ale całej ich klasy, a jeszcze lepiej klasy klas, że pojawiają się pewne struktury, które najlepiej jest opisać w zupełnie nowym języku i porzucić wyjściowy problem, aby można było udowodnić takie własności tych struktur, które dają m.in. rozwiązanie wyjściowego problemu, ale też wielu innych problemów, których związku z realnym światem często nie można się już dopatrzyć. Przynajmniej na razie. Nieraz już zdarzało się, że fizycy musieli formułować język matematyczny dla swoich potrzeb i nieraz okazywało się, że pozornie zupełnie oderwane od życia struktury matematyczne znajdują zastosowanie w naukach bardziej „realnych”. A znajomość pewnych ogólnych własności takich czy innych klas równań przydaje się przy formułowaniu modeli konkretnych zjawisk. Z góry można na przykład wykluczyć równania, których rozwiązania nie mają takich własności, jakie obserwuje się w badanych zjawiskach. Pozostaje jednak wiele szczegółowych problemów co do wyboru skutecznego opisu badanych zjawisk, wyboru parametrów modelu, przeprowadzenia symulacji komputerowych, porównania wyników modelowania z istniejącymi danymi itp., które określamy raczej terminem „zastosowania modelowania matematycznego w biologii i medycynie” niż „biomatematyka”. I do tego są potrzebni ludzie, którzy znają się na tym i to lubią: inżynierowie, fizycy, chemicy. A w niedługiej już przyszłości, miejmy nadzieję, biolodzy teoretyczni, posiadający wykształcenie biologiczne/medyczne i matematyczne.

Chaos w słoiku z mąką

Jednym z gorących tematów w zastosowaniach modelowania matematycznego w naukach przyrodniczych jest obecnie ciekawe zachowanie się nieliniowych układów dynamicznych, określane egzotycznymi terminami „chaos deterministyczny” lub „dziwny atraktor”. Najprościej można określić układy nieliniowe jako takie, które na szerszą skalę nie były do niedawna badane, bo było to zbyt trudne, a chaos deterministyczny jako tak skomplikowane i nieregularne zachowanie się układu nieliniowego, że pomimo podlegania ścisłemu prawu matematycznemu jest ono praktycznie nieprzewidywalne. Na chaos deterministyczny natrafił już Poincaré pod koniec XIX wieku, ale dopiero ok. 20–30 lat temu komputerowe analizy modeli różnorodnych zjawisk fizycznych, meteorologicznych, ekologicznych, chemicznych itp. pokazały, że może on występować w zjawiskach przyrodniczych i trzeba się nim zająć. Matematycy stwierdzili, że można jednak powiedzieć coś ogólnego o układach nieliniowych i dziwnych atraktorach, a przyrodnicy zaczęli rozglądać się za dalszymi przykładami takich układów. Pojawiło się mnóstwo książek popularnonaukowych, z sagą Gleicka Chaos na czele, przeciwstawiających „nową, nieliniową” naukę „starej, liniowej”. Był to rzeczywiście duży przełom w historii nauki, otwierający nowe horyzonty i możliwości badawcze, a przede wszystkim rozszerzający zakres zjawisk, jakimi interesują się naukowcy. Obecnie metody dynamiki nieliniowej weszły już do standardowego wyposażenia intelektualnego modelarzy.

Oczywiście, nie wszędzie występuje chaos deterministyczny, nawet jeżeli układ jest nieliniowy. Z kolei, często trudno jest stwierdzić występowanie tego typu zachowania się układu, nawet gdy jego model matematyczny je przewiduje. Jako jedne z pierwszych przykłady chaosu pojawiły się w ekologii matematycznej w modelach opisujących populacje żywych organizmów. Do tej pory brak jednak przekonujących dowodów ich występowania w warunkach naturalnych. Niedawno ciekawe wyniki uzyskano w badaniach nad sztucznymi hodowlami chrząszczy Tribolium castaneum (w okresie kryzysu gospodarczego na przełomie lat 70. i 80. można je było znaleźć w zapasach mąki). Pokazano, że manipulując pewnymi parametrami, jak np. śmiertelność osobników w badanej populacji, można zmusić hodowlę do zmiany ogólnego wzorca zachowania się, a więc np. do przejścia ze stanu stacjonarnego, w którym utrzymuje się stała liczba osobników, do oscylacji liczby osobników z charakterystyczną częstością, a w końcu do nieregularnych oscylacji przypominających chaos deterministyczny. A wszystko to w zgodzie z przewidywaniami odpowiedniego modelu matematycznego opracowanego do opisu charakterystycznych oddziaływań pomiędzy kolejnymi stadiami rozwojowymi chrząszczy (jajo, larwa, poczwarka, osobnik dorosły), a w szczególności kanibalizmu polegającego na zjadaniu stadiów nieruchomych (jaja, poczwarki) przez ruchome (larwy, osobniki dorosłe). W szczególności parametry populacji eksperymentalnych wybierano na podstawie wyników analizy modelu. Eksperci uznali te prace za przekonujący dowód występowania wszystkich możliwych zachowań się układu populacyjnego z dynamiką nieliniową. Jednocześnie powrócił jednak stary element dyskusji nad tymi efektami: eksperymentalne populacje w laboratorium to małe komputery przygotowane do rozwiązywania pewnych równań. Ale nawet w laboratorium trudno o dobrą zgodność wyników eksperymentów z modelem matematycznym.

Kres dziewiczej podróży

Przedstawiłem przykłady dwóch zastosowań modelowania matematycznego w biologii i medycynie: projektowanie eksperymentów (chrząszcze Tribolium) i przewidywanie zachowania się układu (wirtualne narządy Fizjomu czy programy Entelosa symulujące choroby; nb. brzmi to trochę dwuznacznie). Zawsze ważnym celem i jednocześnie środkiem jest dokładne zrozumienie oddziaływań wewnątrz systemu i całego systemu z otoczeniem, zrozumienie nie tylko jakościowe, ale również ilościowe. Opisane przykłady dotyczyły spraw, które budzą duże zainteresowanie szerszej publiczności. Ale trzeba pamiętać, że modelowanie matematyczne wkracza już do wszystkich dziedzin biologii, nauk medycznych i samej medycyny, i właściwie trudno byłoby znaleźć przykład całkiem dziewiczej w tym względzie dyscypliny przyrodoznawstwa. Z tym, że użyteczność modelowania jest, a przynajmniej do niedawna była, słabo odczuwana przez większość biologów i lekarzy. To się powoli zmienia, a szybkość wchodzenia metod matematycznych do tradycyjnie opisowych nauk biologicznych i medycznych będzie wzrastać zarówno w miarę rozwoju właściwych tym naukom metod badań ilościowych, jak i coraz dokładniejszego poznawania struktur i mechanizmów procesów podtrzymujących życie.

© Jacek Waniewski

Dr hab. Jacek Waniewski, biocybernetyk, pracuje w Instytucie Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej PAN w Warszawie.